GİRİŞ
Otizm erken çocukluk döneminde başlayan, sosyal etkileşimde bozukluk, dil, konuşma ve sözel olmayan iletişimde gerilik ile birlikte tekrarlayıcı ve stereotipik hareketler ile karakterize nöropsikiyatrik bir bozukluktur (1-4). Kronik bir bozukluk olan otizmde tam düzelme nadir olarak görülmektedir (5,6). Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte yapılan çalışmalarda otizmin psikososyal etkenler, prenatal-postnatal etkenler ve nörobiyolojik faktörler ile ortaya çıkabileceği ve genetik yatkınlığın olduğu bildirilmiştir (2,7).
Birçok nörolojik ve genetik hastalığın otizmle birlikteliği söz konusudur. Hem epileptik bozuklukların hem de sadece elektroensefalografi (EEG) anormalliklerinin otizme sıklıkla eşlik ettiği görülmüştür (8-12). Farklı çalışmalarda bu sıklık %5-40 arasında değişmektedir (11,12).
Görüntüleme çalışmaları, otizmin gerek nöroanatomisini gerekse patofizyolojisini açıklamak açısından önemlidir. Yapısal beyin görüntüleme çalışmalarında başta frontal, temporal ve parietal loblarda olmak üzere hem gri hem de beyaz cevher hacminde artışla, toplam beyin hacminde artış bildirilmiştir. İşlevsel beyin görüntüleme çalışmalarında ise dil ve sosyal biliş alanında işlev gösteren temporal lob ve amigdalada etkinlik farklılıkları saptanırken, arka kortikal alanlarda etkinlik artışı görülmüştür (13). Son zamanda yapılan bir çalışmada kMRG’nin, otizmin etiyolojisini ve patofizyolojisini anlamamıza yardımcı olacağı, buradan hareketle tedavi modellerini belirlemede işe yarayabileceği bildirmiştir (14). Başka bir çalışmada ise kMRG’de gözlenen atipik aktivasyonun ailesel riski belirlemede bir gösterge olarak kullanılabileceği gösterilmiştir (15).
Otistik 40 çocuğun EEG ve nörogörüntüleme ile değerlendirildiği bir çalışmada, %53’ünde EEG anormallikleri, %22’sinde bilgisayarlı tomografide patoloji, %24’ünde kraniyal magnetik rezonans görüntülemede (kMRG) patolojiler saptanmıştır (16).
Bunun yanı sıra otistik çocuklarda rutin kMRG ve EEG tetkiki önerilmemektedir (17-19). Ancak pratikte otistik çocukların değerlendirilmesinde kraniyal MRG ve EEG tetkiklerinin ne ölçüde kullanıldığı tam bilinmemektedir. Bu çalışmada, otistik çocuklarda nörolojik değerlendirme ve tanılamada EEG ve kraniyal MRG’nin yeri ve tetkik amacıyla nasıl kullanıldığını araştırmak amaçlanmıştır.
YÖNTEM
Ocak 2010- Ocak 2011 yılları arasında, İstanbul’da bir eğitim ve araştırma hastanesi çocuk nörolojisi, çocuk psikiyatrisi ve çocuk sağlık kurulu polikliniklerinden birine başvuran yaşları 3-18 arasında değişen toplam 121 otistik çocuk çalışmaya alındı. Otizm tanısı DSM-IV TR (Mental bozuklukların tanısal ve istatistiksel el kitabı, 4. baskı, gözden geçirilmiş) ölçütlerine göre kondu (20). Çalışmaya alınan olgular hastanemiz çocuk psikiyatrisi polikliniğinde tanı konulmuş veya başka bir merkezde tanı konulmuş olup hastanemiz çocuk psikiyatristi uzmanı tarafından tekrar değerlendirilerek otizm tanıları doğrulanan olgulardı. Başka türlü adlandırılamayan otizm, Rett sendromu, disintegratif bozukluk ve Asperger sendromu olguları çalışma dışında bırakıldı.
Tüm olguların ebeveynlerinden onam alındı. Ailelerle görüşülerek araştırmacılar tarafından sosyodemografik bilgi formu dolduruldu. Formda doğum zamanı, doğum öyküsü, doğum kilosu, yürüme zamanı, dil gelişim basamakları sorgulandı. Dil gelişimi; 5 yaş üzerindeki çocuklarda sözel ifade yok, sözel ifade kelimelerle ve sözel ifade cümlelerle olmak üzere 3 gruba ayrılarak değerlendirildi. Doğum öyküsünde eğer biliniyorsa apgar değerinin düşük olması, mor ve zor doğum, mekonyumlu doğum, doğumdan hemen sonra bebeğe müdahale edilmesi, yoğun bakımda izlenme öykülerinden birinin varlığı doğumda sorun varlığı olarak not edildi. Yürümede gecikme bağımsız yürümenin 18 aydan sonra başlaması olarak tanımlandı. Tüm hastalar ve hastalara ait önceden yapılmış kraniyal MRG, uyku EEG ve diğer tetkikleri aynı çocuk nöroloğu tarafından değerlendirildi. Öyküde yenidoğan döneminden sonra febril veya afebril en az iki adet nöbet geçirilmişse (santral sinir sistemi infeksiyonu, hipokalsemi, hipoglisemi, travma.. gibi akut semptomatik nedenler dışında) epileptik nöbet olarak kabul edildi. Çalışmaya alınan tüm EEG’ler; 18 kanal EEG, uluslarası 10-20 sistemine göre çekilmiş 1 saatlik uyku EEG’ siydi. EEG bulguları, epileptiform aktivite gösteren ve epileptiform aktivite göstermeyen olmak üzere iki gruba ayrıldı. Hastaların nörolojik değerlendirmeleri yapıldıktan sonra varsa ilave nörolojik tanıları ve yapılmışsa EEG ve kMRG sonuçları kaydedildi. Kraniyal MRG/EEG çekilen ve çekilmeyen çocuklar ayrı ayrı ilave nörolojik tanılar ve nörolojik hastalık için bazı risk faktörleri (doğum zamanı, doğum kilosu, doğumda sorun varlığı, yürüme zamanı, yürüme bozukluğu ve dil gelişimleri) açısından istatiksel olarak karşılaştırıldı. Kraniyal MRG’de normalin varyasyonu dışında bulgu varsa patolojik kabul edildi. Kraniyal MRG çekilen olgular sonuçların normal veya patolojik olmasına göre; EEG çekilen olgular ise EEG’de epileptik aktivitenin olup olmamasına göre 2’şer gruba ayrıldı. Bu gruplar ilave nörolojik bozukluklar açısından karşılaştırıldı.
İstatiksel Analiz
Grup karşılaştırılmasında unpaired-t testi; kalitatif verilerin değerlendirilmesinde ki-kare testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık p<0.05 olarak kabul edildi.
BULGULAR
Yaş ortalaması 9.30±4.2 yaş olan toplam 121 vakanın 92’si (%76.0) erkek, 29’u (%24.0) kızdı. Nörolojik değerlendirme sonucunda, hastaların %40’ına ek nörolojik tanı kondu. Epileptik nöbet varlığı otizme eşlik eden en sık nörolojik bozukluktu (Tablo 1). Olguların 26’sında (%21.0) yürüme bozukluğu (spastik, parmak ucu ve ataksik) tespit edildi. Beş yaş üzerindeki toplam 102 olgunun 65’inde (%64.0) sözel ifade yoktu veya sadece kelimelerle sağlanıyordu.
Olguların kraniyal MRG istemleri değerlendirildiğinde, 121 hastanın 76’sına (%62.8) kMRG çekildiği görüldü. Kraniyal MRG çekilen 76 olgunun 62’sinin (%81.5) sonucu normal iken, 14’ünde (%18.4) bir patoloji tanımlanmıştı. Bu patolojiler sekel lezyonlar (%7.8), konjenital malformasyonlar (%5.2) ve diğer patolojiler (hidrosefali, lateral ventrikülde genişleme, myelinizasyonda gecikme) (%5.3) olarak özetlendi. MRG çekilmiş olanların 49’unda nörolojik bir tanı saptanırken çekilmeyen gruptaki hiçbir vaka nörolojik tanı almadı. Fark istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek idi (p<0.001). Nörolojik tanı alan ve MRG çekilen 49 olgunun 13’ünün (%26.5) sonucunda patoloji saptanırken, nörolojik tanısı olmayıp MRG çekilen 1 (%3.7) olgunun sonucunda patoloji görüldü. Fark istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0.014). Ek nörolojik tanısı olmayan 72 vakadan 27’sine (%37.0) MRG çekilmişti ve bunların sadece birinde patoloji mevcuttu. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi. Nörolojik tanı varlığının MRG istemi ile ilişkisi Tablo 2’de gösterilmiştir (Tablo 2).
Kraniyal MRG istenen olgular nörolojik hastalık için risk faktörü açısından değerlendirildiğinde, kMRG istenen olgularda doğumunda sorun tanımlanması ve yürüme bozukluğu, kMRG istenmemiş çocuklardan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazla tespit edildi (Tablo 3). Yürüme yaşı ortalaması kMRG çekilenlerde 18.3±8.9 ay, çekilmeyenlerde 14.3±4.2 ay olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.05).
Kraniyal MRG çekilen hastaların, sonuçlarının normal veya patolojik olmasının hastalardaki nörolojik tanı dağılımı ile ilişkisi Tablo 4’de gösterilmiştir. Serebral Palsi (SP) tanısı alan 13 olgunun tümüne kMRG çekilmiş ve bunların 8’inde (%61.5) kMRG’de patoloji saptanmıştır. Bu oran SP’si olmayanlardan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir (p<0.001). Epileptik nöbet varlığında ise, tüm hastalara kMRG istenmiş, ancak %22.5’inde patoloji bulunmuştur. Nöbet varlığı ile kMRG de patoloji görülmesi arasında istatistiksel bir ilişki tespit edilmedi (p=0.334).
Hastalarımızda EEG tetkiki 89 (%73.5) olguda istenmişti. Bu oran (%73.5) kMRG istenen olgulara göre biraz daha yüksek idi. EGG çekilen ve çekilmeyen olguların nörolojik tanılara göre dağılımı Tablo 5’de gösterilmiştir (Tablo 5). Nörolojik tanı alan 49 hastanın 47’sine EEG istenmiş, 2’sine istenmemişti. Hiçbir ek nörolojik bozukluğu olmayan hastaların %58’ine, nöbet tanımlanmayan olguların %60’ına EEG çekildiği gözlendi. EEG, ek nörolojik bozukluğu olan hastalarda olmayanlara göre ve epileptik nöbet geçiren hastalarda geçirmeyenlere göre anlamlı derece yüksek oranda istenmişti (p<0.001). EEG’de epileptik aktivite, ek nörolojik tanısı olanların 27’sinde (%57.4) saptanırken, ek nörolojik tanısı olmayanların 6’sında (%14.3) tespit edilmişti. Fark istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek idi (p<0.001). Serebral palsi tanısı olan ve olmayan hastaların EEG’sinde epileptik aktivite varlığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Epileptik nöbet geçiren olguların tümüne EEG çekilmişti. Nöbet geçirenlerin 25’inde (%62.5) EEG’de epileptik aktivite saptanırken, geçirmeyenlerin 8’inde (%16.3) epileptik aktivite saptandı. Fark istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.001) (Tablo 6).
EEG çekilen otistik hastalar nörolojik hastalık risk faktörleri açısından değerlendirildiğinde, preterm olgularda ve doğumda sorun tanımlanan olgularda, term doğanlara ve doğumda sorun tanımlanmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazla EEG istenmişti (p<0.05). Doğum kilosu az olan, yürüme sorunu olan ve sözel ifadesi olmayanlardan doğum kilosu normal, yürüme sorunu olmayan ve sözel ifadesi olanlara göre daha fazla EEG istenmişti ama bu değişkenler açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (Tablo 7).
EEG istenen olgularda yürüme yaşı ortalaması (17.4±8.5 ay) EEG istenmeyen olguların yürüme yaşı ortalamasından (15.4±5.2 ay) daha geç bulunmakla birlikte, bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.216).
TARTIŞMA
Otizm, etiyolojisi tam olarak bilinmeyen ve takibinde hangi tetkiklerin ne durumda yapılması gerektiği ile ilgili net verilerin olmadığı nöropsikiyatrik bir hastalıktır (1-4,17,19). Otizme eşlik eden bir takım genetik ve nörolojik problemler tesadüf olarak değerlendirilemeyecek sıklıkta bildirilmektedir. Epilepsi, motor gelişim sorunları, uyku bozuklukları ve istemsiz hareketler, bu ilave nörolojik tablolardan belli başlı olanlarıdır (9,21). Otizme eşlik edebilen nörolojik tablolar bu çocuklarda prognozu önemli derece etkileyebilmektedir. Bu nedenle varsa ilave nörolojik bozuklukların otistik çocuklarda erken dönemde tanınmaları, uygun tedavi yaklaşımlarının sağlanması açısından önemlidir. Nörolojik hastalıkların değerlendirilmesinde en değerli yöntemler kMRG ve EEG’dir. Çalışmamızda otistik çocuklarda EEG ve kMRG isteminin pratik uygulamadaki yeri araştırılmıştır.
Çalışmamıza katılan nörolojik ek tanı alan ve almayan otistik çocukların yaş ortalamaları ve cinsiyet dağılımları arasında da bir fark olmaması sonuçlarımızın bu değişkenlerden bağımsız olarak yorumlanmasında önemlidir.
Otistik bozukluğu olan hastalarımıza %63 gibi büyük bir oranda kMRG tetkiki yapılmıştı. Bu hastaların %64’ünde ilave bir nörolojik hastalık mevcuttu. Bir başka deyişle, %36’sında, hiçbir nörolojik sorun olmamasına rağmen kMRG tetkiki yapılmıştı. İlave nörolojik tanısı olan hastalarda kMRG’nin kullanımı %100 bulundu. Ancak toplam 121 hastamızın 27’sine (%22.3) kMRG çekilmesi, ilave nörolojik tanı açısından bir bilgi vermemişti. Çocuklara kMRG çekilirken sedasyon uygulanacağı göz önüne alınacak olursa, bu olgulara gerçekten kMRG istenmesinin gerekliliği tartışılabilir. Nitekim Amerikan Pediatri Akademisi ve Amerikan Nöroloji Akademisi, otistik bozukluğu olan çocukta makrosefali ve fokal nörolojik bulgu yoksa rutin nörogörüntüleme önermemektedir (17-19). Çalışmamız retrospektif bir çalışma olduğundan hastaların kMRG çekildiği sıradaki baş ölçüm sonuçları bilinmemektedir. Ancak ilave nörolojik hastalığı olan otistik çocuklarda kMRG’de patolojik bulgu oranı anlamlı olarak daha yüksekti. Bu durum serebral palsili otistik çocuklarda belirgindi. Nöbet geçirme hikayesi olan ve kMRG çekilen otistik çocukların %77 gibi yüksek oranında kMRG sonucu normal idi. Bu veriler, serebral palsili otistik çocuklarda kMRG tetkikinin anlamlı olduğunu, sadece nöbet geçiren otistik çocuklarda ise daha az bilgi verdiğini göstermektedir.
Nörolojik hastalıklar için bazı risk faktörleri bilinmektedir. Çalışmamızda otistik bozukluğu olan çocuklarda doğumda sorun tanımlanması, yürüme yaşının geç olması, yürüme bozukluğu durumunda kMRG’nin daha sık istendiğini tespit ettik. Doğum kilosu ve doğum zamanının kMRG tetkik istemiyle bir ilişkisi saptanmadı. Dil gelişiminin geri olmasının da kRMG istemi için bir ölçüt olarak alınmadığı görüldü. Bu veriler nörolojik muayene bulgusu yoksa, doğum zamanı ve doğum kilosunun, otistik bozukluğu olan çocuklarda kMRG istemi için göz önüne alınmadığını, dil gelişimi sorunlarının ise otizmin bulguları içinde değerlendirildiği için kRMG istemi için bir endikasyon olarak görülmemesi olarak yorumlanabilir.
Epilepsi, otizme eşlik eden en sık nörolojik bozukluklardan biridir. Değişik serilerde farklı oranlar bildirilmekle birlikte otistik hastalarda görülme oranı yaklaşık %25’dir (22). Bu nedenle otistik çocuklarda nöbet varlığı ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Bazı nöbetleri ailelerin fark etmeyebileceği unutulmamalıdır. Paroksismal her atağın nöbet şüphesi açısından videoya alınarak incelenmesi tanı açısından önemlidir. Otistik bozukluğu olan çocukta, hastanın klinik tablosunda regresyon varsa ve epilepsiden şüpheleniliyorsa EEG önerilmektedir (17-19). Ancak epileptik nöbet olmamasına rağmen EEG’de epileptik aktivite varlığının, %10-%72 arasında değişen oranlarda otizme eşlik ettiği bildirilmektedir (23,24). Nitekim bazı araştırmacılar, otizm tanısı varlığında rutin EEG istenebileceğini tartışmaktadırlar (25). Fakat günümüzde halen geçerliliğini koruyan öneri, otistik spektrum bozukluğu olan her çocukta rutin EEG istenmemesi yönündedir (17-19). Çalışmamızdaki otistik çocuklarda çekilen tüm EEG’ler en az 1 saatlik uyku EEG’siydi. EEG istemi %73.5 gibi yüksek bir orandı. Beklendiği gibi epileptik nöbet geçiren olguların tümüne EEG istenmekle birlikte, epileptik nöbet öyküsü olmayan 81 olgunun 49’una (%60.5) EEG çekildiği görüldü. Bu 49 olgunun 8’inde epileptik nöbet olmasa da EEG’de epileptik aktivite vardı. Sonuç olarak toplam 41 olguda (%34) EEG tetkiki yapılmış olmasına rağmen, bize hastanın nörolojik tablosu hakkında bir bilgi vermemişti. Otizm varlığında sadece nöbetleri göz önüne almaksızın dil becerisinde regresyon söz konusu olduğunda Landau-Klefner sendromunu dışlayabilmek için EEG tetkiki önerilmektedir (26). Bu sendromun varlığında farklı tedavi seçenekleri prognozu etkileyeceğinden sendromun tanınması ve otizmden ayırt edilebilmesi önemli gözükmektedir. Çalışmamızda sözel ifade becerisinin EEG istemi ile ilişkisi değerlendirildiğinde, böyle bir ilişki görülmedi. Bu durum daha önce değinildiği gibi, sözel ifade geriliğinin otizmin kendi bulguları içinde yer almasından kaynaklanmış olabilir. Otistik çocuklarımızda epileptik nöbet tanımlanmasa da, preterm ve doğum zorluğu gibi nörolojik sorun yaratabilecek risk faktörlerin varlığında EEG tetkikinin daha sık istendiği görüldü. Çalışmamızdaki otistik bozukluğu olan çocuklarda nöbet öyküsünün varlığı, erken doğum ve doğumda zorluk tanımlanması EEG isteminde ölçüt olarak alınmış, ancak dil gelişimi bir endikasyon olmamıştı.
Sonuç olarak, otistik çocuk grubumuzda kMRG ve EEG tetkiki ek nörolojik bozuklukların araştırılmasında yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak olguların %34’ünde EEG, %22’sinde kMRG tetkikinin yapılmış olması ek nörolojik bozukluk araştırılmasında bir bilgi vermemiştir. Doğumda sorun tanımlanması durumunda her iki tetkikin daha sık istendiği görülmüştür. Ayrıca preterm doğumun EEG istenmesi; yürümenin geç ve sorunlu olmasının kMRG istenmesi için risk faktörü olarak görüldüğü tespit edilmiştir. Otistik çocuklarda klinik olarak daha ayrıntılı değerlendirmenin yapılması ve istem ölçütlerinin netleşmesi ile gereksiz EEG ve kMRG tetkiklerinin yapılmasının önlenebileceği düşünülmektedir.
